目前研究表明，艾司氯胺酮作为氯胺酮的S-对映异构体，是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，具有快速抗抑郁作用，并已被美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于治疗难治性抑郁症。然而，目前探讨艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂辅助治疗抑郁症疗效、安全性和耐受性的随机对照研究得出的结论存在争议。
鉴于目前尚缺乏全面评估艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂辅助治疗抑郁症的疗效、安全性和耐受性的系统综述或meta分析，我国澳门大学健康科学学院精神科项玉涛教授团队与广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）宁玉萍教授团队进行了一项系统综述，旨在全面评估艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂作为一种非竞争性NMDAR拮抗剂治疗抑郁症的疗效、安全性和耐受性。该项研究于2020年发表在J Affect Disord.（IF=4.084），广州医科大学附属脑科医院郑伟医生、深圳市中医院蔡东滨医生和北京市海淀区精神卫生防治院向应强教授作为共同第一作者。其研究报道如下：
研究简介
三位研究者独立系统检索了2019年8月1日之前收录于PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国知网等6个中英文数据库的随机对照研究（RCTs），纳入受试者为18岁至65岁确诊为难治性抑郁症和/或伴自杀意念的抑郁症患者。研究的主要结局指标为终点时的有效率和治愈率。次要结局指标包括各时点的有效率和治愈率、抑郁症状、自杀风险、社会职业功能、拟精神病性症状、解离症状、脱落率及不良反应等。
研究结果
本研究共纳入4项随机双盲对照研究，包括708例抑郁症，其中艾司氯胺酮组419例，安慰剂组289例。受试者的年龄为18-64岁，所有研究均来自国外，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂的每次剂量为28-84mg，给药频率为2次或8次，研究周期为8-28天。主要研究结果如下：
图1 艾司氯胺酮辅助治疗抑郁症患者终点时的有效率和治愈率（Zheng,W., et al. 2020）
有效率和治愈率
艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂组终点时的有效率（8-28天； 55.2% vs. 34.2%, RR=1.39, 95%CI: 1.18-1.64, P<0.0001; NNT=7, 95%CI: 5-13）和治愈率（8-28天； 41.4% vs. 25.3%, RR=1.42, 95%CI: 1.17-1.72, P=0.0004; NNT=9, 95%CI: 6-20）均显著高于安慰剂组。
图2 艾司氯胺酮辅助治疗抑郁症患者各时点的有效率（Zheng,W., et al. 2020）
艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂较安慰剂在各时点有效率方面体现出巨大的疗效优势，从2小时开始（50.0% vs. 18.2%, RR=2.77, 95%CI: 1.62-4.76, P=0.0002; NNT=3, 95%CI: 2-8）， 24小时达到高峰 （21.0% vs. 7.0%, RR=5.42, 95%CI: 1.38-21.20, P=0.02; NNT=5, 95%CI: 2-25）， 持续时间至少28天 （58.7% vs. 43.0%, RR=1.36, 95%CI: 1.16-1.58, P=0.0001; NNT=6, 95%CI: 4-13）。
另外，在评估艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂从第2天维持至28天的有效率方面，也发现同样具有显著性差异（9.0% vs. 2.7%, RR=3.17, 95%CI: 1.40-7.18, P=0.006; NNT=17, 95%CI: 10-33）。
图3 艾司氯胺酮辅助治疗抑郁症患者各时点的治愈率（Zheng,W., et al. 2020）
同样地，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂较安慰剂在各时点治愈率方面也具有巨大的疗效优势，从第2小时开始（23.5% vs. 3.0%, RR=7.71, 95%CI: 2.16-27.55, P=0.002; NNT=5, 95%CI: 3-17）， 24小时达到高峰 （30.4% vs. 3.8%, RR=6.87, 95%CI: 1.55-30.35, P=0.01; NNT=4, 95%CI: 3-9）， 持续时间至少28天 （42.3% vs. 30.7%, RR=1.38, 95%CI: 1.11-1.72, P=0.004; NNT=8, 95%CI: 5-50）。
抑郁症状的影响
针对改善抑郁症患者的抑郁症状方面，MADRS量表总分（2RCTs，SMD=-0.30, 95%CI:-0.48 ~ -0.13, P=0.0008）和PHQ-9量表总分（2RCTs, SMD=-0.32, 95%CI: -0.50 ~ -0.15, P=0.0004）的meta分析结果均显示艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂显著优于安慰剂。
图4 艾司氯胺酮辅助治疗抑郁症患者的抑郁症状（Zheng,W., et al. 2020）
自杀意念的影响
本研究中有3项RCTs评估艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂与自杀意念之间的关系，但仅有2项RCTs使用不同工具评估艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂的抗自杀作用。仅1项RCT结果发现，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂较安慰剂在第4小时有显著改善抑郁症患者自杀意念的作用，但在第24小时或第25天时两组的统计学差异则消失了。另一项RCT显示在减少自杀意念的患者百分比方面不存在统计学差异。未来有待进一步深入探讨艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂与自杀意念之间的关系。
社会职业功能的影响
针对改善抑郁症患者社会职业功能方面，席汉残疾量表总分的meta分析结果发现艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂较安慰剂有显著性优势（2RCTs, SMD=-0.37, 95%CI: -0.56 ~ -0.17, P=0.0002，见图5）。
图5 艾司氯胺酮辅助治疗抑郁症患者的社会职业功能（Zheng,W., et al. 2020）
拟精神病性症状和解离症状的影响
本研究中有3项RCTs运用BPRS量表评估抑郁症患者使用艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂后出现的拟精神病性症状，结果显示艾司氯胺酮组和安慰剂组相比无统计学差异。纳入4项RCTs中运用CADSS量表评估抑郁症患者使用艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂后出现的解离症状，研究结果发现解离症状仅在艾司氯胺酮组部分受试者短暂出现，在30-40分钟时达到高峰，但是在1.5-2小时后解离症状可得到自行缓解。
停药率与不良事件
艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂在因耐受性所致停药率方面显著高于安慰剂（5.8% vs.1.5%, RR=3.50, 95%CI: 1.38-8.86, P=0.008; NNH=25, 95%CI: 10-100）。然而，任何原因及疗效不佳所致停药率方面，两组则不存在统计学差异。
另外，关于不良事件包括视物模糊、头晕、嗜睡、镇静、姿势性头晕、恶心、呕吐、感觉减退、感觉异常等（RR=1.02-52.11, 95%CI: 1.38-8.86, P=0.04-0.00001; NNH=5-33, 95%CI: 4-+∞），艾司氯胺酮组发生率显著高于安慰剂组。
讨论
本研究为全球第一项全面评估艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂治疗难治性和/或自杀意念抑郁症患者疗效、安全性和耐受性的系统综述。结果显示，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂具有超快速抗抑郁作用及抗自杀作用，具有广阔的临床应用前景。并且，与单独静脉输注氯胺酮相比，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂在最初的2小时开始就显示出更快速的抗抑郁作用，并在24小时达到高峰，以及疗效持续时间超过28天，明显优于氯胺酮。
鉴于难治性抑郁症患者迫切需要快速改善抑郁症状以及恢复社会职业功能，即便艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂存在价格昂贵、长期安全性不确切等不足，2019年3月美国FDA仍批准其用于治疗难治性抑郁症。
除此之外，2019年3月美国FDA批准另一种革命性的新药别孕烯醇酮（Brexanolone）用于治疗产后抑郁症。本团队针对别孕烯醇酮治疗产后抑郁症的一项meta分析[2]结果发现，产后抑郁症患者接受别孕烯醇酮治疗在24小时后即可显著改善产后抑郁症状，在36小时达到高峰，并持续至第7天。虽然艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂较别孕烯醇酮具有更快速持久的抗抑郁作用，但是未来有待头对头试验进一步探讨艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂与别孕烯醇酮、氯胺酮的疗效、安全性及耐受性的差异。
总结
综上所述，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂对抑郁症患者具有超快速的抗抑郁作用，其总体安全性和耐受性相对良好。然而，今后仍需大样本多中心的RCTs进一步验证其长期疗效、安全性和耐受性。 |
